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2019-05-09 11:43:03 医疗科技65℃

  研究人员创造出可以激活抗癌T细胞的新化合物

  2018年4月2日

  不变的自然杀伤T(iNKT)细胞是我们身体的免疫系统依靠的强大武器,可以对抗感染和对抗癌症,多发性硬化症和狼疮等疾病。找到激发这些有效细胞发挥作用的方法可以带来更有效的癌症治疗和疫苗。

  虽然几种化合物已显示出刺激小鼠iNKT细胞的前景,但它们激活人iNKT细胞的能力受到限制。

  现在,由康涅狄格大学化学教授Amy Howell领导的顶级免疫学家,分子生物学家和化学家组成的国际团队在细胞化学生物学中报道了一种新化合物的产生,该化合物似乎具有研究人员一直在寻找的特性。

  该化合物 - 早期合成配体的修饰形式 - 在激活人iNKT细胞方面非常有效。它也具有选择性 - 鼓励iNKT细胞释放一组称为Th1细胞因子的特定蛋白质 - 刺激抗肿瘤免疫。

  早期化合物的一个局限性是它们倾向于引起iNKT细胞释放出不同的细胞因子。一些细胞因子使身体的免疫反应开始,而其他细胞因子则将其关闭。相互矛盾的细胞因子活性阻碍了化合物的有效性。

  这种名为AH10-7的新化合物具有独特的结构,因此不会发生。

  “该领域的目标之一是鉴定引起iNKT细胞更偏向或选择性反应的化合物,并且我们能够在AH10-7中结合这样做的特征,” Howell说,他一直在研究糖脂在调节人体免疫系统方面的作用已超过20年。

  这项强有力的研究多年来一直在应用先进的结构和三维计算机建模分析,以确定新化合物成功的基础。这些对分子水平正在发生的事情的高度详细的见解为研究开辟了新的途径,并可能导致更有效的化合物的开发。

  “我们合成了一种新化合物,用生物学数据证明了它的有效性,并通过X射线晶体学和计算分析更多地了解了它与蛋白质的相互作用,”UConn化学副教授JoséGascón说,他是量子和分子力学专家。 “我们正在提供方案,以便其他科学家可以合理地设计引起iNKT细胞所需反应的相关分子。”

  分子分析有助于验证和解释实验结果。

  “通过将结晶形式的分子复合物暴露于澳大利亚同步加速器的高强度X射线束,我们能够获得不变的自然杀伤T细胞受体和AH10之间分子相互作用的详细三维图像。 -7,"相应的作者JérômeLeNours说,他是澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所的结构生物学家。 “这使我们能够确定导致AH10-7激活iNKT细胞的效力的结构因素。这种有价值的见解可以导致更有效的抗转移配体的开发。

  相关故事研究:COPD患者在了解新的胸部症状时需要更多的支持新的软件在预测卵巢癌的预后方面发现好四倍药物组合可能成为转移性肾癌的一线治疗努力利用人类iNKT细胞的治疗潜力开始了20年之前发现天然和合成形式的糖脂配体称为α-半乳糖神经酰胺,简称α-GalCers,是iNKT细胞的有效激活剂。科学家们立即认识到它们对抗癌症和其他疾病的可能价值。这些α-GalCer配体在我们的免疫系统中充当微小的基质主,帮助抗原呈递细胞吸引和结合iNKT细胞,从而激活它们以杀死癌细胞或抵抗病原体和其他外来入侵者。

  合成的α-GalCer的第一个有希望的形式是称为KRN7000的化合物。虽然KRN7000有力地刺激了小鼠和人类中的iNKT细胞,但它引发了许多类型细胞因子的释放,限制了其临床应用的潜力。从那时起,研究人员一直在寻找KRN7000的新变种,这些变异能够维持它们激活人类iNKT细胞的有效性,同时也有利于释放强大的抗Th1细胞因子的肿瘤。

  

  在目前的研究中,Howell及其同事对α-GalCer配体进行了两次重大修改,试图使其更有效。他们发现向糖中加入氢化肉桂酰酯使配体稳定并使其靠近抗原呈递细胞的表面,从而增强其对接和刺激人iNKT细胞的能力。此外,修剪部分分子的鞘氨醇碱基似乎会引发关键的Th1细胞因子偏倚。 Howell说,这两项变化协同工作,增强了整个分子复合物在激活人类iNKT细胞方面的有效性。

  为了进一步验证AH10-7的有效性,研究人员测试了野生小鼠中的新化合物以及部分“人源化”的新化合物。小鼠,其基因组经过修饰以模拟人类iNKT细胞反应。值得注意的是,显示AH10-7在抑制部分人源化小鼠中黑素瘤细胞的生长方面至少与KRN7000一样有效。

  新英格兰爱因斯坦医学院的免疫学家Steven Porcelli博士也是该研究的通讯作者。

  来源:HTTPS://today.uconn.edu/2018/04/new-compound-helps-activate-cancer-fighting-t-cells/

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