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线粒体酶SIRT5调节参与代谢的蛋白质

2019-05-10 14:10:39 医疗科技162℃

  线粒体酶SIRT5调节参与代谢的蛋白质

  2013年12月12日

  新研究增加了识别SIRT3目标的现有资源

  近年来,Sirtuin蛋白质脱酰酶家族因其与长寿,糖尿病,癌症和代谢调节的关联而受到了相当多的关注。在2013年12月3日发表的“细胞代谢”杂志上发表的一项新研究中,巴克研究所的研究人员现在已经确定了线粒体sirtuin,SIRT5对代谢蛋白的广泛调控。使用Buck研究所开发的新型定量蛋白质组学方法,Gibson实验室与格拉德斯通研究所的Eric Verdin小组合作,能够鉴定线粒体中数百种蛋白质,这些蛋白质经赖氨酸琥珀酰化修饰并随后通过SIRT5进行调控。这些发现对于理解正常和疾病状态下的代谢功能具有广泛的意义。

  “在你学习一个过程之前,你首先必须要了解玩家是谁,”巴克研究所的Bradford Gibson博士,化学和质谱学教授兼主任。 SIRT5存在于线粒体中,线粒体是一种主要负责能量产生和体内平衡的细胞器,它几乎存在于我们体内的所有细胞中。通过量化缺乏SIRT5基因的小鼠和对照动物之间的差异,Gibson和他的同事们发现SIRT5选择性地去除140多种不同蛋白质中琥珀酰基修饰的特定位点,这些蛋白质参与必需的代谢途径,包括脂肪酸氧化,氧化磷酸化,和酮体生产。 Gibson实验室的博士后研究员,研究的主要作者Matthew Rardin解释说:“在线粒体内,多种蛋白质和通路存在广泛的琥珀酰化,SIRT5似乎是线粒体中唯一负责调节的酶。这种结构修改。“

  “我们发现赖氨酸琥珀酰化可对酶活性产生巨大影响,”吉布森补充道。琥珀酰化涉及将四碳带负电荷的琥珀酰基转移至赖氨酸残基的伯胺,所述赖氨酸残基是所有蛋白质中发现的20个氨基酸之一。在生理条件下,该修饰将通常带正电荷的赖氨酸部分的电荷状态逆转为现在具有负电荷的结构。

  “当蛋白质变成高度琥珀酰化时,我们看到代谢途径的破坏,包括肝脏中脂肪酸的积累和酮体产生的减少”。拉丁说。例如,研究人员表明,HMGCS2是一种限制性酶,它是酮体生产中对禁食期间能量生产很重要的一种限速酶,至少有15个琥珀酸化位点。此外,他们证明HMGCS2上底物结合口袋附近的特定赖氨酸残基的琥珀酰化消除了酶活性。因此,SIRT5的作用似乎是在HMGCS2以及其他线粒体酶上去除这些琥珀酰基修饰和酶活性的恢复。 “虽然我们仍然不知道赖氨酸琥珀酰化对线粒体功能的所有影响,但我们已经汇集了大量蛋白质,其琥珀酰化状态似乎受到SIRT5的高度调节,”吉布森说。 “这些蛋白质和位点清单将是科学家研究这些结构改变如何影响正常和病理条件下许多关键代谢途径的极有价值的资源。”

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  这项工作是同一组更大程度的持续调查的一部分,以更好地了解sirtuins在线粒体生物学和新陈代谢中的作用。在今年早些时候发表的研究中(Rardin等,Proc Natl Acad Sci,2013),这些科学家研究了相关的sirtuin SIRT3的活性,SIRT3调节线粒体中的赖氨酸乙酰化。与携带负电荷的琥珀酰化相反,赖氨酸残基的乙酰化仅中和赖氨酸残基的阳性状态。

  总之,这两篇论文突出了大量的“串话”。在赖氨酸乙酰化和琥珀酰化之间,Gibson和他的同事认为SIRT3和SIRT5通过选择性调节这两种修饰来微调多种代谢途径。许多相同的蛋白质受SIRT3和SIRT5的调节,通常在相同的位点。这表明这些修饰可能具有重要的功能影响,类似于该组针对HMGCS2所证实的那些。

   “我们对串扰的程度感到惊讶,特别是因为先前的研究表明这两种sirtuins之间的基板重叠很少”,Gibson说道。

  这些研究人员很快指出,这仍然是评估SIRT3和SIRT5功能作用的早期阶段。 “在某些时候,我们希望我们在这里汇集的资源将帮助我们更好地了解sirtuins在从神经变性到糖尿病的疾病过程中的作用,特别是在已知线粒体发挥关键作用的情况下,”吉布森补充道。 “这只是一个开始。”

  资料来源:巴克年龄研究所

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